Theotokópoulos nasceu na antiga localidade de Cândia, atual Iráklio, capital da ilha grega de Creta, naquele momento pertencente à República de Veneza. Como cidadão veneziano, por volta de 1560 instalou-se nessa cidade italiana, onde trabalhou no ateliê de Ticiano.
Em Veneza ele conheceu pintores como Tintoretto, Veronese e Bassano, assim como a obra dos pintores maneiristas do centro da Itália, entre eles Domenichino e Parmigianino. Entre suas obras mais conhecidas desse período encontramos "A Cura do Cego".
Em 1570 o artista viajou para Roma onde tomou contato com pintores como Michelangelo, que marcaria profundamente sua carreira.
Na Itália, ele ficou conhecido como Il Greco (o Grego). Vivendo no palácio do cardeal Alessandro Farnese, foi admitido na Academia de São Lucas em 1572. Tendo se manifestado contra o "Juízo Final", de Michelangelo, pintado na Capela Sistina, contraiu a antipatia do meio artístico de Roma, o que o teria levado a partir para a Espanha.
